Oyunun yeni enfekte başrol oyuncusu olan oyuncular, ÇKP James Heller'i viral olmayan New York Sıfırının çöplüklerine kanlı ve kum fırtına olayına taşıyacak. Benzersiz yeni şekillendirme güçleri ile donatılmış oyuncular, avlamak, öldürmek ve nihai hedefe doğru yollarını tüketirken ölümcül yeni biyolojik silahların ve yeteneklerin geniş bir genetik cephaneliğini yavaş yavaş inşa edecek.